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fosinopril Quando utilizzato in gravidanza durante il secondo e terzo trimestre, gli ACE-inibitori possono causare danni e anche la morte del feto in via di sviluppo. Quando viene rilevata la gravidanza, Fosinopril compresse di sodio deve essere interrotta al più presto possibile. Vedi AVVERTENZE. Fetale / neonatale morbilità e mortalità. fosinopril Descrizione fosinopril sodico è il sale di sodio del fosinopril, l'estere profarmaco di un inibitore dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE), fosinoprilato. Esso contiene un gruppo fosfinato in grado di legarsi al sito attivo di enzima di conversione specifica. Fosinopril sodio è designato chimicamente come: L-prolina, 4-cicloesil-1 - [[[2-metil-1- (1-oxopropoxy) propossi] (4-fenilbutil) fosfinil] acetil] -, sale di sodio, trasporto. fosinopril sodico è un bianco a biancastro polvere cristallina. È solubile in acqua (100 mg / ml), metanolo ed etanolo e leggermente solubile in esano. La sua formula di struttura è: C 30 H 45 NNaO 7 P P. M. 585,65 fosinopril sodico è disponibile per somministrazione orale 10 mg, 20 mg e 40 mg. Eccipienti includono: crospovidone, gliceril beenato, alcool isopropilico, lattosio anidro, NF, cellulosa microcristallina, povidone, e sodio lauril solfato. Fosinopril - Farmacologia Clinica Meccanismo di azione Negli animali e nell'uomo, Fosinopril sodio viene idrolizzato dalle esterasi alla forma farmacologicamente attiva, fosinoprilato, un inibitore competitivo specifico di enzima di conversione dell'angiotensina (ACE). ACE è una peptidildipeptidasi che catalizza la conversione dell'angiotensina I nella sostanza vasocostrittore, l'angiotensina II. L'angiotensina II stimola anche la secrezione di aldosterone dalla corteccia surrenale. L'inibizione dell'ACE si traduce in una diminuzione dell'angiotensina II nel plasma, che porta ad una diminuzione dell'attività vasopressoria e alla diminuzione della secrezione di aldosterone. Quest'ultima riduzione può causare un piccolo aumento di potassio sierico. In 647 pazienti ipertesi trattati con Fosinopril da solo per una media di 29 settimane, sono stati osservati aumenti medi della potassio sierico di 0,1 mEq / L. sono stati osservati aumenti simili tra tutti i pazienti trattati con Fosinopril, compresi quelli trattati con terapia diuretica concomitante. La rimozione di angiotensina II feedback negativo sulla secrezione della renina porta ad un aumento dell'attività della renina plasmatica. ACE è identico alla chinasi, un enzima che degrada la bradichinina. Sia aumento dei livelli di bradichinina, un potente peptide vasodilatatore, svolgono un ruolo negli effetti terapeutici di Fosinopril sodico ancora da chiarire. Mentre il meccanismo attraverso il quale Fosinopril sodio abbassa la pressione arteriosa sembra essere principalmente la soppressione del sistema renina-angiotensina-aldosterone, Fosinopril di sodio ha un effetto efficace anche nei pazienti con ipertensione a bassa renina. Anche se Fosinopril sodico era antipertensiva in tutte le gare studiati, i pazienti ipertesi di razza nera (di solito una popolazione di ipertesi a bassa renina) hanno avuto una risposta media più piccola di ACE-inibitori in monoterapia rispetto ai pazienti non neri. Nei pazienti con insufficienza cardiaca, gli effetti benefici del Fosinopril sodico sono pensati per derivare principalmente dalla soppressione del sistema renina-angiotensina-aldosterone; l'inibizione del enzima di conversione produce una diminuzione sia nel precarico e post-carico. Farmacocinetica e il metabolismo In seguito a somministrazione orale, Fosinopril (il profarmaco) viene assorbito lentamente. L'assorbimento assoluto di Fosinopril in media il 36% di una dose orale. Il sito primario di assorbimento è il piccolo intestino prossimale (duodeno / digiuno). Mentre il tasso di assorbimento può essere rallentata dalla presenza di cibo nel tratto gastrointestinale, il grado di assorbimento di Fosinopril è essenzialmente inalterata. Fosinoprilato è fortemente legato alle proteine (circa il 99,4%), ha un relativamente piccolo volume di distribuzione, e ha un legame trascurabile ai componenti cellulari nel sangue. Dopo dosi singole e multiple per via orale, i livelli plasmatici, le aree sotto le curve di concentrazione plasmatica-tempo (AUC) e le concentrazioni massime (C maxs) sono direttamente proporzionali alla dose di Fosinopril. Volte a concentrazioni di picco sono indipendenti dalla dose e sono raggiunti in circa 3 ore. Dopo una dose orale di radiomarcato Fosinopril, il 75% della radioattività nel plasma è presente come fosinoprilato attivo, dal 20 al 30% come coniugato glucuronide di fosinoprilato, e da 1 a 5% come metabolita idrossi p - di fosinoprilato. Dal momento che non è fosinoprilato biotrasformato dopo la somministrazione per via endovenosa, Fosinopril, non fosinoprilato, sembra essere il precursore per la glucuronide e p - idrossi metaboliti. Nei ratti, il metabolita idrossi p - di fosinoprilato è così potente inibitore di ACE come fosinoprilato; il coniugato glucuronide è privo di ACE attività inibitoria. Dopo somministrazione endovenosa, fosinoprilato è stato eliminato circa ugualmente dal fegato e reni. Dopo somministrazione orale di radiomarcato Fosinopril, circa la metà della dose assorbita viene escreta nelle urine e il rimanente è escreto con le feci. In due studi condotti su soggetti sani, la clearance media di via endovenosa fosinoprilato era tra il 26 e 39 ml / min. Nei soggetti sani, l'eliminazione emivita (t 1/2) di una dose endovenosa di radioattivo fosinoprilato è di circa 12 ore. Nei pazienti ipertesi con funzionalità renale ed epatica normale, che ha ricevuto dosi ripetute di Fosinopril, la t efficace 1/2 per l'accumulo di fosinoprilato media di 11,5 ore. Nei pazienti con insufficienza cardiaca, la t efficace 1/2 era di 14 ore. Nei pazienti con lieve o grave insufficienza renale (clearance della creatinina da 10 a 80 ml / min / 1,73 m 2), la clearance di fosinoprilato non differisce sensibilmente dal normale, a causa della grande apporto di eliminazione epatobiliare. In pazienti con malattia renale allo stadio terminale (clearance della creatinina & lt; 10 mL / min / 1,73 m 2), la clearance totale di fosinoprilato è circa la metà rispetto ai pazienti con funzione renale normale (vedi DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE). Fosinopril non è ben dializzato. Liquidazione dei fosinoprilato per emodialisi e dialisi peritoneale medie 2% e il 7%, rispettivamente, del nulla osta urea. Nei pazienti con insufficienza epatica (alcolica o cirrosi biliare). il grado di idrolisi di Fosinopril non viene sensibilmente ridotta, anche se il tasso di idrolisi può essere rallentata; la clearance apparente corporea totale del fosinoprilato è circa la metà rispetto ai pazienti con funzione epatica normale. In soggetti anziani (maschio) (65 a 74 anni) con funzione renale ed epatica clinicamente normale, sembra che vi siano differenze significative nei parametri farmacocinetici per fosinoprilato rispetto a quelli dei soggetti più giovani (da 20 a 35 anni). Nei pazienti pediatrici. (N = 20) di età da 6 a 16 anni, con velocità di filtrazione glomerulare & ge; 25 ml / min, data una dose singola di Fosinopril (0,3 mg / kg somministrati in soluzione), l'AUC e C valori massimi medi di fosinoprilato (la forma attiva di Fosinopril) sono risultati simili a quelli osservati negli adulti sani trattati con 20 mg (circa 0,3 mg / kg per un adulto di 70 kg) di Fosinopril come soluzione. L'eliminazione emivita terminale di fosinoprilato nei pazienti pediatrici è stato di 11 a 13 ore, anche simile a quello osservato negli adulti. Fosinoprilato è stato trovato ad attraversare la placenta delle femmine gravide. Studi condotti su animali indicano che Fosinopril e fosinoprilato non attraversano la barriera emato-encefalica. Farmacodinamica e gli effetti clinici attività di ACE siero è stato inibito da & ge; 90% a 2 a 12 ore dopo singole dosi da 10 a 40 mg di Fosinopril. A 24 ore, l'attività ACE sierica rimasta soppressa da 85%, 93% e 93% in 10, 20, e 40 gruppi di dosaggio mg rispettivamente. Adulto La somministrazione di compresse fosinopril sodico per i pazienti con lieve o moderata ipertensione induce una riduzione sia in posizione supina e in piedi la pressione del sangue per circa la stessa misura, senza la tachicardia compensatoria. Ipotensione posturale sintomatica è infrequente, anche se può verificarsi in pazienti che sono sale - e / o volume-impoverito (vedi AVVERTENZE). L'utilizzo di Fosinopril sodico in combinazione con diuretici tiazidici dà un effetto di riduzione della pressione sanguigna superiore a quella osservata con entrambi i farmaci da soli. In seguito a somministrazione orale di una compressa da 10 a 40 mg, Fosinopril sodico ha abbassato la pressione sanguigna entro 1 ora, con riduzioni di picco raggiunti da 2 a 6 ore dopo la somministrazione. L'effetto antipertensivo di una singola dose persisteva per 24 ore. Dopo 4 settimane di monoterapia in studi clinici controllati con placebo in pazienti con ipertensione da lieve a moderata, le dosi una volta al giorno da 20 a 80 mg abbassato sistolica e diastolica in posizione supina o pressioni seduti 24 ore dopo la somministrazione di una media di 8 a 9/6 a 7 mmHg più del placebo. L'effetto trogolo era circa 50 a 60% della risposta diastolica picco e circa l'80% della risposta di picco sistolico. Nella maggior parte degli studi, l'effetto antipertensivo di Fosinopril sodio è aumentato durante le prime settimane di misurazioni ripetute. L'effetto antipertensivo di Fosinopril sodio ha dimostrato di continuare durante la terapia a lungo termine per almeno 2 anni. La brusca sospensione di Fosinopril sodico non ha portato a un rapido aumento della pressione sanguigna. esperienza limitata in studi clinici controllati e non controllati, che conciliano Fosinopril con un calcio-antagonista o un diuretico ha indicato alcun insoliti interazioni farmaco-farmaco. Altri ACE-inibitori hanno avuto meno di effetti additivi con beta-bloccanti, presumibilmente perché entrambi i farmaci abbassano la pressione sanguigna inibendo parti del sistema renina-angiotensina. Gli ACE-inibitori sono generalmente meno efficaci nei neri che nei non-neri. L'efficacia del Fosinopril sodico non è stata influenzata dall'età, sesso o peso. In studi emodinamici in pazienti ipertesi, dopo 3 mesi di terapia, le risposte (cambiamenti di BP, la frequenza cardiaca, indice cardiaco, e PVR) a vari stimoli (ad esempio esercizi isometrici, 45 & deg; head-up tilt, e la sfida mentale) sono invariati rispetto al basale, suggerendo che Fosinopril sodico non influenza l'attività del sistema nervoso simpatico. Riduzione della pressione arteriosa sistemica sembra essere mediata da una diminuzione della resistenza vascolare periferica senza effetti cardiaci riflessi. Allo stesso modo, renali, splancnica, cerebrale e scheletrico il flusso sanguigno muscolare sono rimasti invariati rispetto al basale, così come velocità di filtrazione glomerulare. pediatrico La riduzione della pressione arteriosa con bassa (0,1 mg / kg), media (0,3 mg / kg) e alta (0,6 mg / kg) dosi target del Fosinopril una volta al giorno è stata valutata in uno studio randomizzato, in doppio cieco su 252 pazienti pediatrici 6 a 16 anni di età con ipertensione o pressione alta-normale. dosi fosinopril nei gruppi media e alta della dose è stata titolata a bersaglio dosi dopo 1 settimana e la durata totale del trattamento è stata di 4 settimane. La dose massima studiata è stata di 40 mg una volta al giorno. Al termine di 4 settimane di trattamento, la riduzione media rispetto al basale di valle della pressione arteriosa sistolica erano simili in tutti e tre i gruppi di dosaggio. La sospensione del trattamento Fosinopril comportato un aumento della pressione sanguigna verso basale per un periodo di 2 settimane. Fosinopril è stato generalmente ben tollerato. In uno, in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo, 179 pazienti con insufficienza cardiaca, tutti i diuretici che ricevono e alcuni digossina ricevere, sono state somministrate dosi singole di 10, 20 o 40 mg di sodio Fosinopril o placebo. Le dosi di 20 e 40 mg di sodio Fosinopril ha comportato riduzioni acute della pressione polmonare capillare cuneo (precarico) e della pressione arteriosa e delle resistenze vascolari sistemiche (post-carico). Un centinaio di cinquantacinque di questi pazienti sono stati ri-randomizzati a una terapia giornaliera con Fosinopril di sodio (10, 20, o 40 mg) per ulteriori 10 settimane. misure emodinamiche effettuate 24 ore dopo la somministrazione ha mostrato (rispetto al basale) continua riduzione della pressione di cuneo capillare polmonare di riferimento, pressione arteriosa, pressione atriale destra e un aumento dell'indice cardiaco e stroke volume per i gruppi 20 e 40 dosi mg. Non è stata osservata tachifilassi. Fosinopril sodio è stato studiato in 3 in doppio cieco, controllato con placebo, da 12 a 24 settimane le prove, tra cui un totale di 734 pazienti con insufficienza cardiaca, con dosi fosinopril sodico da 10 a 40 mg al giorno. La terapia concomitante in 2 di questi 3 trial inclusi diuretici e digitale; nella terza prova i pazienti sono stati trattati solo con diuretici. Tutte le 3 prove hanno dimostrato statisticamente significativi benefici della terapia con fosinopril sodico, rispetto al placebo, in uno o più dei seguenti elementi: tolleranza all'esercizio (1 studio), dispnea, ortopnea e dispnea parossistica notturna (2 studi), la classificazione NYHA (2 studi ), ospedalizzazione per insufficienza cardiaca (2 studi), i ritiri di studio per peggioramento dell'insufficienza cardiaca (2 studi), e / o necessità di diuretici supplementari (2 studi). effetti favorevoli sono stati mantenuti per un massimo di 2 anni. Effetti del Fosinopril sodico sulla mortalità a lungo termine nello scompenso cardiaco non sono state valutate. Il dosaggio una volta al giorno per il trattamento dell'insufficienza cardiaca congestizia era l'unico regime di dosaggio usato durante lo sviluppo sperimentazione clinica ed è stata determinata mediante misura della risposta emodinamica. Indicazioni e impiego per Fosinopril compresse fosinopril sodico sono indicate per il trattamento dell'ipertensione. Essi possono essere usati da soli o in combinazione con diuretici tiazidici. compresse fosinopril sodico sono indicate nel trattamento dello scompenso cardiaco come terapia aggiuntiva quando aggiunto alla terapia convenzionale con diuretici con o senza la digitale (vedi DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE). Nel usando Fosinopril sodico, occorre tenere in considerazione il fatto che un altro inibitore dell'enzima di conversione dell'angiotensina, captopril, ha causato agranulocitosi, in particolare nei pazienti con insufficienza renale o malattia collageno-vascolare. I dati disponibili non sono sufficienti per dimostrare che Fosinopril sodico non ha un rischio simile (vedi AVVERTENZE). Nel considerare l'uso di Fosinopril sodico, va notato che in studi controllati con ACE-inibitori hanno un effetto sulla pressione sanguigna che è minore nei pazienti di razza nera rispetto ai non-neri. Inoltre, gli ACE-inibitori (per i quali sono disponibili dati sufficienti) causano una maggiore incidenza di angioedema in nero rispetto ai pazienti non-neri (vedi AVVERTENZE. Testa e del collo e angioedema intestinale angioedema). Controindicazioni compresse fosinopril sodico sono controindicati nei pazienti con ipersensibilità a questo prodotto oa qualunque altro inibitore dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ad esempio, un paziente che ha sperimentato angioedema con qualsiasi altra terapia con ACE inibitori). Avvertenze Anafilattoide e reazioni eventualmente collegate Presumibilmente perché gli inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina influenzano il metabolismo degli eicosanoidi e polipeptidi, tra cui la bradichinina endogena, i pazienti trattati con ACE-inibitori (compresi Fosinopril di sodio) possono essere soggetti a una varietà di reazioni avverse, alcuni dei quali gravi. Testa e del collo angioedema L'angioedema che coinvolgono le arti, viso, labbra, delle mucose, lingua, della glottide, o della laringe è stato riportato in pazienti trattati con ACE-inibitori. Se angioedema coinvolge la lingua, la glottide o laringe, ostruzione delle vie aeree può verificarsi ed essere fatale. Se si verifica stridore laringeo o angioedema del viso, delle labbra, delle mucose, della lingua, della glottide, o delle estremità, il trattamento con Fosinopril sodico deve essere interrotto e una terapia adeguata immediatamente. Qualora vi sia il coinvolgimento della lingua, della glottide o della laringe, può causare ostruzione delle vie aeree, una terapia appropriata, ad esempio soluzione per via sottocutanea epinefrina 1: 1000 (0,3 ml a 0,5 ml) deve essere prontamente somministrata (vedi PRECAUZIONI informazione per i pazienti e le reazioni avverse.). angioedema intestinale è stata riportata nei pazienti trattati con ACE-inibitori. Questi pazienti hanno presentato dolore addominale (con o senza nausea o vomito); in alcuni casi, non vi era alcuna precedente storia di angioedema del viso e C-1 esterasi livelli erano normali. L'angioedema è stato diagnosticato con procedure tra cui TAC addominale o ecografia, o un intervento chirurgico, e sintomi risolti dopo l'arresto del ACE-inibitore. angioedema intestinale deve essere incluso nella diagnosi differenziale dei pazienti trattati con ACE-inibitori che presentano dolori addominali. Reazioni anafilattoidi durante desensibilizzazione Due pazienti sottoposti desensibilizzazione trattamento con veleno di imenotteri, mentre trattati con ACE inibitori sostenuti reazioni anafilattiche pericolose per la vita. Negli stessi pazienti, queste reazioni sono state evitate quando gli ACE-inibitori sono stati trattenuti temporaneamente, ma sono ricomparse su riesposizione accidentale del paziente. Reazioni anafilattoidi durante l'esposizione a membrana reazioni anafilattiche sono state segnalate in pazienti dializzati con membrane ad alto flusso e trattati contemporaneamente con un ACE inibitore. reazioni anafilattiche sono state segnalate anche in pazienti sottoposti ad aferesi delle lipoproteine a bassa densità con l'assorbimento di solfato di destrano. Ipotensione Fosinopril sodio può causare ipotensione sintomatica. Come altri ACE-inibitori, Fosinopril è stato solo raramente associata ad ipotensione nei pazienti con ipertensione non complicata. ipotensione sintomatica è più probabile che si verifichi in pazienti che sono stati volume e / o sale-impoverito come risultato della terapia prolungata diuretica, dieta iposodica, dialisi, diarrea o vomito. Volume e / o la deplezione di sale deve essere corretta prima di iniziare la terapia con Fosinopril sodico. Nei pazienti con insufficienza cardiaca, con o senza insufficienza renale associata, la terapia con ACE-inibitori possono causare ipotensione eccessiva, che può essere associata con oliguria o azotemia, e raramente con insufficienza renale acuta e morte. In questi pazienti, la terapia fosinopril sodico deve essere iniziato sotto stretto controllo medico; essi devono essere seguiti attentamente per le prime 2 settimane di trattamento e ogni volta che la dose di Fosinopril o diuretici è aumentato. Occorre prendere in considerazione di ridurre la dose di diuretico nei pazienti con normale o bassa pressione del sangue che sono stati trattati con vigore con diuretici o che sono in iponatriemia. Se si verifica ipotensione, il paziente deve essere posto in posizione supina e, se necessario, trattata con infusione endovenosa di soluzione fisiologica. trattamento fosinopril sodico solito può essere continuata dopo ripristino della pressione sanguigna e del volume. Neutropenia / agranulocitosi Un altro inibitore dell'enzima di conversione dell'angiotensina, captopril, ha dimostrato di causare agranulocitosi e depressione del midollo osseo, raramente in pazienti non complicati, ma più frequentemente in pazienti con insufficienza renale, soprattutto se hanno anche una malattia collageno-vascolare come il lupus eritematoso sistemico o sclerodermia. I dati disponibili provenienti da studi clinici di Fosinopril non sono sufficienti a dimostrare che Fosinopril non provoca agranulocitosi a tassi simili. Monitoraggio della conta dei globuli bianchi dovrebbe essere considerata nei pazienti con malattia collageno-vascolare, soprattutto se la malattia è associata ad insufficienza renale. Fetale / neonatale morbilità e mortalità Gli ACE-inibitori possono causare morbilità fetale e neonatale e la morte quando somministrato a donne in gravidanza. Diverse decine di casi sono stati riportati in letteratura mondiale. Quando viene rilevata la gravidanza, gli ACE-inibitori deve essere interrotto il più presto possibile. L'uso di ACE-inibitori durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza è stata associata a danno fetale e neonatale, tra cui ipotensione, ipoplasia del cranio neonatale, anuria, insufficienza renale reversibile o irreversibile, e la morte. Oligoidramnios è stata riportata anche, presumibilmente derivante dalla funzione renale fetale diminuito; oligoidramnios in questa impostazione è stata associata con contratture fetali degli arti, deformazioni cranio-facciale, e lo sviluppo del polmone ipoplasico. Prematurità, ritardo della crescita intrauterina e dotto arterioso pervio sono stati anche riportati, anche se non è chiaro se questi eventi erano dovuti all'esposizione ACE-inibitore. Questi effetti negativi non sembrano aver provocato dall'esposizione ACE-inibitore intrauterino che è stata limitata al primo trimestre. Le madri i cui embrioni e feti sono esposti agli ACE-inibitori solo durante il primo trimestre dovrebbe essere così informato. Tuttavia, quando i pazienti una gravidanza, i medici devono fare ogni sforzo per interrompere l'uso di Fosinopril nel più breve tempo possibile. Raramente (probabilmente meno di una volta ogni mille gravidanze), sarà trovato alcuna alternativa agli ACE-inibitori. In questi rari casi, le madri dovrebbero essere informati dei rischi potenziali per i loro feti, e gli esami ecografici seriali devono essere eseguiti per valutare l'ambiente intraamniotic. Se si osserva oligoidramnios, Fosinopril deve essere interrotto se non è preso in considerazione per la madre salvavita. test di stress Contrazione (CST), un test non-sforzo (NST), o profili biofisico (BPP) può essere appropriata, a seconda della settimana di gravidanza. I pazienti ei medici devono essere consapevoli, tuttavia, che oligoidramnios non possono essere visualizzati fino a dopo il feto ha subito lesioni irreversibili. I bambini con storie di esposizione in utero agli ACE-inibitori devono essere attentamente monitorati per ipotensione, oliguria e iperkaliemia. In caso di oliguria, l'attenzione dovrebbe essere rivolta verso il supporto della pressione arteriosa e la perfusione renale. exsanguinotrasfusione o dialisi può essere richiesto come mezzo di inversione ipotensione e / o sostituendo funzione renale disordinato. Fosinopril è scarsamente dializzata dalla circolazione degli adulti per emodialisi e dialisi peritoneale. Non c'è esperienza con qualsiasi procedura per la rimozione Fosinopril dalla circolazione neonatale. Quando Fosinopril è stato dato a ratte gravide a dosi circa 80 a 250 volte (su base mg / kg) la dose massima raccomandata nell'uomo, tre malformazioni orofacciali simili e un feto con situs inversus sono stati osservati tra la prole. Nessun effetto teratogeno di Fosinopril sono stati osservati in studi nei conigli in gravidanza a dosi fino a 25 volte (su base mg / kg) la dose massima raccomandata nell'uomo. Insufficienza epatica Raramente, gli ACE-inibitori sono stati associati ad una sindrome che inizia con ittero colestatico e progredisce fino alla necrosi epatica fulminante e morte (a volte). Il meccanismo di questa sindrome non è noto. I pazienti trattati con ACE-inibitori che sviluppano ittero o marcati aumenti degli enzimi epatici devono sospendere l'ACE inibitore e di ricevere un adeguato follow-up medico. Precauzioni Generale Funzionalità renale compromessa Come conseguenza dell'inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone, cambiamenti della funzione renale possono essere anticipate in soggetti sensibili. Nei pazienti con grave insufficienza cardiaca congestizia la cui funzionalità renale può dipendere dall'attività del sistema renina-angiotensina-aldosterone, il trattamento con inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina, comprese le compresse fosinopril sodico, può essere associato con oliguria e / o azotemia progressiva e (raramente ) con insufficienza renale acuta e / o morte. Nei pazienti ipertesi con stenosi dell'arteria renale in un rene solitario o stenosi bilaterale dell'arteria renale, si possono verificare aumenti della azotemia e creatinina sierica. L'esperienza con un altro inibitore dell'enzima di conversione dell'angiotensina suggerisce che questi aumenti sono generalmente reversibili con la sospensione di ACE-inibitori e / o terapia diuretica. In tali pazienti, la funzione renale deve essere monitorata durante le prime settimane di terapia. Alcuni pazienti ipertesi senza malattia vascolare renale preesistente apparente hanno sviluppato aumenti di azoto nel sangue urea e creatinina sierica, di solito lievi e transitori, soprattutto quando Fosinopril sodico è stato somministrato in concomitanza ad un diuretico. Questo è più probabile che si verifichi in pazienti con preesistente insufficienza renale. Può essere necessario ridurre il dosaggio di Fosinopril sodio e / o la sospensione del diuretico. La valutazione dei pazienti con ipertensione o insufficienza cardiaca deve sempre includere un esame della funzionalità renale (vedere DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE). compromissione della funzionalità renale diminuisce la clearance totale di fosinoprilato e raddoppia AUC. In generale, è necessario alcun aggiustamento del dosaggio. Tuttavia, i pazienti con insufficienza cardiaca e gravemente ridotta funzione renale possono essere più sensibili agli effetti emodinamici (ad esempio ipotensione) di ACE inibitori (vedi FARMACOLOGIA CLINICA). Negli studi clinici, iperkaliemia (potassio sierico superiore al 10% al di sopra del limite superiore della norma), si è verificato in circa il 2,6% dei pazienti ipertesi trattati con Fosinopril sodico. Nella maggior parte dei casi, si trattava di valori isolati e risolti, nonostante la terapia continuata. Negli studi clinici, lo 0,1% dei pazienti (2 pazienti) sono stati interrompano la terapia a causa di un potassio sierico elevata. I fattori di rischio per lo sviluppo di iperkaliemia includono insufficienza renale, diabete mellito e l'uso concomitante di diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio e / o sostituti del sale contenenti potassio, che dovrebbe essere usato con cautela, se non del tutto, con compresse fosinopril sodico (vedi PRECAUZIONI. Interazioni con altri farmaci). Presumibilmente a causa della inibizione della degradazione della bradichinina endogena, persistente tosse non produttiva è stata riportata con tutti gli inibitori ACE, sempre risolvere dopo l'interruzione della terapia. ACE inibitori tosse indotta deve essere considerata nella diagnosi differenziale della tosse. Ridotta funzionalità epatica Dal momento che Fosinopril è principalmente metabolizzato dalle esterasi epatiche e parete intestinale per la sua parte attiva, fosinoprilato, i pazienti con insufficienza epatica possono sviluppare livelli plasmatici elevati di invariato Fosinopril. In uno studio in pazienti con cirrosi alcolica o biliare, l'estensione di idrolisi non è stata influenzata, anche se il tasso è stato rallentato. In questi pazienti, la clearance apparente corpo totale di fosinoprilato era diminuita e l'AUC plasmatica di circa raddoppiato. Nei pazienti sottoposti a chirurgia o durante anestesia con agenti che causano ipotensione, Fosinopril bloccherà la formazione di angiotensina II che altrimenti potrebbe verificarsi secondaria a rilascio di renina compensatoria. L'ipotensione che si verifica come conseguenza di questo meccanismo può essere corretta mediante espansione del volume. Emodialisi osservazioni cliniche recenti hanno dimostrato una associazione di (anafilattiche) reazioni di ipersensibilità, come durante l'emodialisi con membrane dialisi ad alto flusso (ad esempio AN69) nei pazienti trattati con ACE-inibitori come farmaco. In questi pazienti, occorre prendere in considerazione l'uso di un diverso tipo di membrane per dialisi o una diversa classe di farmaci (vedi AVVERTENZE. Reazioni anafilattiche durante l'esposizione a membrana). Informazioni per i pazienti Angioedema, inclusi edema laringeo, può verificarsi con il trattamento con ACE-inibitori, specialmente dopo la prima dose. I pazienti devono essere avvisati di riferire immediatamente al medico eventuali segni o sintomi che suggeriscono angioedema (ad esempio, gonfiore del viso, occhi, labbra, lingua, laringe, le mucose, e le estremità, difficoltà nella deglutizione o respirazione, raucedine) e di interrompere la terapia (vedi AVVERTENZE. Testa e collo angioedema e angioedema intestinale e reazioni avverse). I pazienti devono essere avvertiti che stordimento può verificarsi, soprattutto durante i primi giorni di terapia, e devono essere segnalati al medico. I pazienti devono essere informati che in caso di sincope, Fosinopril di sodio deve essere interrotto fino a quando il medico è stato consultato. Tutti i pazienti devono essere avvertiti che inadeguata assunzione di liquidi o di eccessiva sudorazione, diarrea o vomito può portare a un'eccessiva caduta della pressione arteriosa, con le stesse conseguenze di vertigini e possibile sincope. I pazienti devono essere informati di non utilizzare integratori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio senza consultare il medico. I pazienti devono essere informati di segnalare tempestivamente qualsiasi indicazione di infezione (ad esempio mal di gola, febbre), che potrebbe essere un segno di neutropenia. Pazienti di sesso femminile in età fertile devono essere informati circa le conseguenze dell'esposizione secondo e terzo trimestre di ACE-inibitori, e dovrebbero anche essere detto che queste conseguenze non sembrano aver provocato dall'esposizione ACE-inibitore intrauterino che è stato limitato alla primo trimestre. Questi pazienti devono essere invitati a riferire le gravidanze a loro medici il più presto possibile. Interazioni farmacologiche I pazienti in trattamento con diuretici, in particolare quelli con deplezione del volume intravascolare, possono occasionalmente verificarsi una riduzione eccessiva della pressione arteriosa dopo l'inizio della terapia con le compresse fosinopril sodico. La possibilità di effetti ipotensivi con Fosinopril sodico può essere minimizzato o la sospensione del diuretico o aumentando l'assunzione di sale prima di iniziare il trattamento con Fosinopril sodico. Se ciò non è possibile, la dose iniziale deve essere ridotta e il paziente deve essere osservato attentamente per diverse ore dopo una dose iniziale e fino pressione sanguigna è stabilizzata (vedi DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE). Integratori di potassio e diuretici risparmiatori di potassio Fosinopril sodio può attenuare la perdita di potassio causata da diuretici tiazidici. I diuretici risparmiatori di potassio (spironolattone, amiloride, triamterene, e altri) o integratori di potassio possono aumentare il rischio di iperkaliemia. Pertanto, se l'uso concomitante di tali agenti è indicato, devono essere somministrati con cautela, e siero di potassio del paziente devono essere monitorati frequentemente. L'aumento dei livelli sierici di litio e sintomi di tossicità da litio sono stati riportati in pazienti trattati con ACE-inibitori durante la terapia con il litio. Questi farmaci devono essere co-somministrato con cautela, e si raccomanda frequente monitoraggio dei livelli sierici di litio. Se viene utilizzato anche un diuretico, il rischio di tossicità del litio può essere aumentato. In uno studio di farmacologia clinica, la somministrazione concomitante di un antiacido (idrossido di alluminio, idrossido di magnesio, e simeticone) con livelli sierici Fosinopril ridotti e l'escrezione urinaria di fosinoprilato rispetto al Fosinopril somministrato da solo, il che suggerisce che gli antiacidi possono compromettere l'assorbimento di Fosinopril. Pertanto, se è indicato somministrazione concomitante di tali agenti, il dosaggio deve essere separata da 2 ore. Reazioni nitritoidi (sintomi includono arrossamento del volto, nausea, vomito e ipotensione) sono stati segnalati raramente in pazienti in terapia con oro iniettabile (aurotiomalato di sodio) e terapia concomitante con ACE-inibitori compresi Fosinopril sodico. Né Fosinopril sodico né i suoi metaboliti sono stati trovati per interagire con il cibo. Negli studi singoli o multipli separati di interazione farmacocinetica a dose con clortalidone, nifedipina, propranololo, idroclorotiazide, cimetidina, metoclopramide, propantheline, digossina, warfarin e, la biodisponibilità di fosinoprilato non è stata alterata dalla somministrazione concomitante di Fosinopril con uno qualsiasi di questi farmaci. In uno studio con la somministrazione concomitante di aspirina e Fosinopril di sodio, la biodisponibilità di non legato fosinoprilato non è stato alterato. In uno studio di interazione farmacocinetica con warfarin, i parametri di biodisponibilità, il grado di legame proteico, e l'effetto anticoagulante (misurata dal tempo di protrombina) del warfarin non erano significativamente cambiata. Droga / Test Laboratorio di Interazione Fosinopril può causare una misura falsa basso dei livelli sierici di digossina con il Digi-Tab & reg; Kit RIA per digossina. Altri kit, come Coat-A-Count & reg; Kit RIA, può essere utilizzato. Cancerogenesi, mutagenesi, effetti sulla fertilità Nessuna evidenza di effetti cancerogeni stato trovato quando Fosinopril stato dato nella dieta a topi e ratti per 24 mesi a dosi fino a 400 mg / kg / giorno. Sulla base del peso corporeo, la dose più elevata nei topi e nei ratti è di circa 250 volte la dose massima di 80 mg, ipotizzando un 50 kg soggetto. Su una superficie corporea, nei topi, questa dose è di 20 volte la dose massima umana; nel ratto, questa dose è di 40 volte la dose massima umana. Ratti maschi dato il livello di dosaggio più elevato ha avuto un po 'più alta incidenza di lipomi meso / omento. Né Fosinopril né la fosinoprilato attiva è risultato mutageno nei test di Ames microbica mutageno, il test di mutazione in avanti linfoma di topo, o un saggio di conversione genica mitotica. Fosinopril non era anche genotossico in un test del micronucleo in vivo e un mouse del midollo osseo test citogenetico in vivo. In criceto cinese cellule ovariche test citogenetico, Fosinopril ha aumentato la frequenza di aberrazioni cromosomiche durante il test senza attivazione metabolica ad una concentrazione che è tossico per le cellule. Gravidanza Vedi AVVERTENZE. Le madri che allattano Usa Geriatric Altre esperienze cliniche riportate non ha identificato differenze nelle risposte tra i pazienti anziani e giovani. In generale, la scelta del dosaggio per un paziente anziano deve essere prudenti, di solito a partire nella parte bassa del range di dosaggio, che riflette la maggiore frequenza di una ridotta funzionalità epatica, renale o cardiaca e di patologie concomitanti o di altre terapie farmacologiche. uso pediatrico Reazioni avverse Ipertensione Insufficienza cardiaca Fetale / neonatale morbilità e mortalità Vedi AVVERTENZE. Insufficienza renale acuta; Laboratorio anomalie dei test Test di funzionalità epatica I pazienti pediatrici sovradosaggio Ipertensione Insufficienza cardiaca Dall'altro lato. Dall'altro lato. CONSERVAZIONE Conservare a 20 & deg; a 25 & deg; C (68 & deg; a 77 & deg; C) [Cfr USP Controlled temperatura ambiente]. Distribuire in un contenitore stretto resistente alla luce come definito nel USP, con chiusura a prova di bambino (come richiesto). TEVA PHARMACEUTICAL IND. LTD. Teva Pharmaceuticals USA, INC. North Wales, PA 19454 Pacchetto / Label Display Panel
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